Scusate l'assenza, ma è un periodo incasinato a lavoro.

Una delle domande che viene fatta più spesso è: Perché alcuni si ammalano di COVID? cosa succede? Oggi cerco di spiegarvi quello che si sa (e parliamo di autoanticorpi).

Premessa

Le proteine ALL’INTERNO di una cellula funzionano come tanti ingranaggi, collegati fra loro in “vie di segnalazione”, immaginatele come tanti grovigli di cavi che si diramano e si ricongiungono all’interno della cellula per portare le comunicazioni da un punto ad un altro. Virus diversi attivano vie di segnalazione diverse, in questo modo il corpo è in grado di rispondere in maniera adeguata e ottimale verso ognuno di questi. Alle proteine organizzate in queste vie vengono date dei nomi strani tipo TBK1, IRF7, ecc in modo da identificarle.
Ok, ma queste vie di segnalazione cosa devono regolare alla fine? Beh, tante cose, ma forse la principale è la produzione di interferoni (IFN), che sono messaggeri fra cellula e cellula per comunicare la presenza di virus. Nella nostra specie esistono diversi tipi di IFN, quello principale è IFN-beta che è un messaggio più generico che urla una cosa tipo: “ATTENZIONE c’è un virus!”, ma gli IFN sono più di 15 e orchestrano la risposta immunitaria contro i virus.

Si sapeva già più o meno quali vie di segnalazione attivava Sars-cov-2 da conoscenze pregresse, esperimenti sugli animali e su cellule umane in coltura in laboratorio. Vi ricordo che tutti questi sono modelli (leggasi indizi), ma conferme non ce n’erano.
Il primo ad entrare in argomento con dei dati molto convincenti, è stato il gruppo di ricerca del prof. Casanova (uno dei Maradona dell’immunologia, per capirci), sequenziando I geni di più di 600 persone in condizioni gravi da COVID. Attenzione, queste persone non erano immunodepresse, avevano una vita normale. Una volta ottenute le sequenze di tutti I geni i ricercatori sono andati a spulciare sequenza per sequenza per trovare delle variazioni. Attenzione, non tutte le variazioni portano ad un cambiamento della funzione della proteina, quindi si sono dovuti fare degli esperimenti per capire quali avevano un effetto e quali no.

Vi faccio vedere un paio di esperimenti. Qui si sono controllate le variazioni della proteina chiamata TBK1 che normalmente dovrebbe indurre la produzione di IFN-beta. In nero vedete I controlli (EV=niente, WT=gene senza nessuna mutazione). In rosso vedete I geni con le mutazioni trovate nei pazienti e potete vedere che 2 mutazioni (F24S e R308stop) trovate nei pazienti non sono più in grado di produrre IFNbeta. In blu un altro controllo di una mutazione che già si sapeva non produrre più IFN.

Eccone un altro, le colonne C1/2/3/4 sono controlli, cioè persone sane, sotto dove vedete il segno “+” significa che I ricercatori hanno dato IFN-alfa2 alle cellule di queste persone e le cellule in risposta hanno prodotto IRF7 (una delle proteine essenziali contro il virus), che è quella banda nera in corrispondenza del +. Come vedete dove ci sono P1/2/3 (pazienti) la banda nera è assente o di ridotta intensità, quindi la mutazione causa una riduzione dei livelli della proteina.

Io vi ho mostrato solo 2 geni, ma ne hanno studiati 13, per un totale di 118 varianti! È un lavoro enorme: ogni gene va sequenziato, controllato, clonato, testato almeno 3 volte magari con tecniche diverse perché non tutti i geni hanno la stessa funzione. In totale hanno calcolato che il 3,5% delle persone che sono in condizioni critiche da COVID è dovuto ad una di queste mutazioni. Lo so che sembra poco, ma l’informazione importante è un’altra. Avete presente quando durante la WWII si studiavano dove venivano colpiti gli aeroplani che tornavano a casa per capire quali erano le parti essenziali da rinforzare?

È più o meno lo stesso qui, questo ci ha portato a capire quali vie di segnalazione sono essenziali per la risposta al SARS-Cov-2.

Il fatto che possiamo spiegare il 3,5% dei casi non significa che solo il 3,5% hanno problemi in quelle vie, saranno molti di più ma non li abbiamo ancora trovati. E se qualcuno ha intenzione di preparare un farmaco contro SARS-COV-2 farebbe bene a cercare qualcosa in grado di potenziare quelle vie di segnalazione.

I ricercatori si sono pero’ accorti anche di un’altra cosa. Hanno misurato I livelli di IFN libero (funzionante) nel sangue di pazienti con COVID. In blu vedete le quantità normali di IFN in risposta a SARS-COV-2, in rosso sulla sinistra I pazienti appena descritti con le mutazioni, ma in rosso a destra un gruppo di pazienti senza mutazioni ma con poco IFN funzionante, come mai???

Quello che ho mostrato finora è uno studio pubblicato a fine ottobre su Science

No, non è un laboratorio enorme, ma da un po’ di tempo in Europa si creano consorzi. La ricerca medica si fa sempre più complicata e molte università uniscono le forze e collaborano creando dei consorzi. Lo facciamo anche noi contro l’artrite reumatoide con RACE

Comunque passiamo al secondo studio. Dicevo, si sono accorti che un gruppo di pazienti senza alcuna mutazione producono IFN ma questi non funzionano. A sinistra vedete una persona sana, e quando stimolate le sue cellule con IFN-alfa, -beta o -lambda le cellule rispondono producendo una proteina per combattere il virus chiamata CXCL10. Ma in questo gruppo particolare di pazienti gravi da covid IFN-alfa è presente ma le cellule non rispondono (qualcuno anche con IFN-beta, nessuno con -lambda).

Hanno misurato la produzione di auto-anticorpi, cioè la produzione di anticorpi che anziché attaccare qualcosa di estraneo attaccano qualcosa che appartiene al corpo. E hanno trovato che il 10% dei pazienti COVID gravi producono auto-anticorpi contro gli IFN (ogni riga un paziente, ogni colonna un IFN, quadratini rossi se ci sono auto-anticorpi):

Questi anticorpi bloccano gli IFN che quindi non sono in grado di funzionare e regolare la risposta contro il virus. Nel disegno qui sotto quelle specie di Y sono gli anticorpi che bloccano gli IFN (le palline blu) che quindi non possono funzionare.

Sicuramente il mancato funzionamento degli IFN nella risposta contro il virus è un grosso problema, l’ipotesi è che questa mancata risposta permette al virus di proliferare e col passare dei giorni le altre cellule del sistema immunitario reagiscono come possono, in modo scoordinato, causando così la tempesta citochinica e danneggiando ulteriormente I tessuti.

Queste informazioni permetteranno anche di selezionare meglio I pazienti nei trial clinici: se voglio testare IFN-beta per esempio, non posso darlo a pazienti con auto-anticorpi contro l’IFN-beta, perché sarebbe inutile, e cosi’ via

Ma nel frattempo sono apparsi un altro paio di studi in pre-print (non ancora verificati da altri scienziati e pubblicati), quindi sono da prendere con le molle. Uno è del gruppo del Dott. Ring che conferma di aver trovato auto-anticorpi contro gli IFN

Tante domande restano aperte quindi: quanto durano questi auto-anticorpi? Come fa sars-cov-2 a indurre la generazione di questi auto-Anticorpi? Quali trattamenti possono aiutare? Il desametasone funziona sulla tempesta citochina o riduce la produzione di auto-anticorpi? COVID causa quindi una malattia autoimmune e così dovremmo trattarla?

Per saperne di più dovremo aspettare nuovi studi

Note a piè di pagina